碘對(duì)比劑（iodinated-contrast media，CM），又稱造影劑，是醫(yī)學(xué)影像學(xué)常用的藥物之一，主要用于人體器官、血管和體腔的顯示。隨著放射診斷技術(shù)以及介入治療的不斷深入，碘對(duì)比劑在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。通常情況下，碘對(duì)比劑耐受性良好【1】。然而，如使用不當(dāng)，尤其在存在高風(fēng)險(xiǎn)因素（如糖尿病患者等）人群中，碘對(duì)比劑也可能會(huì)導(dǎo)致身體局部性及系統(tǒng)性損害。其中對(duì)比劑腎?。–ontrast-induced nephropathy，CIN）是碘對(duì)比劑使用中受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注的主要不良反應(yīng)。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，CIN已成為住院患者導(dǎo)致急性腎衰（AKI）的第三位主要因素【2】。
 
CIAKI 雖然具有重要的臨床意義，但是其發(fā)生機(jī)制目前仍未被完全闡明。CIAKI的潛在機(jī)制包括直接細(xì)胞毒性的作用、自分泌和旁分泌因子干擾了腎血流動(dòng)力學(xué)、流變學(xué)特性改變影響了腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小管動(dòng)力學(xué)，以及局部組織缺氧。其中，腎髓質(zhì)的缺氧是CIAKI 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。雖然這些機(jī)制共同作用導(dǎo)致了CIAKI 的發(fā)生，但是各種機(jī)制的重要性隨著使用的對(duì)比劑、患者存在的危險(xiǎn)因素的種類和程度以及患者的水化狀態(tài)的不同而不同【2，3】。
值得關(guān)注的是對(duì)比劑的使用劑量和對(duì)比劑本身的理化性質(zhì)，如離子形態(tài)、滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、黏度等也是引起CIN的重要風(fēng)險(xiǎn)因素【4，5】。近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑對(duì)血液系統(tǒng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascularendothelial cell，VEC）的影響在許多對(duì)比劑副反應(yīng)中起到重要的作用，并通過(guò)此種影響來(lái)揭示CIN及其他對(duì)比劑副作用的可能發(fā)病機(jī)制【6】。

 （一） 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液與血管壁之間的屏障，是覆蓋血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞。它既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，不僅是一層簡(jiǎn)單的半透膜屏障，還具有重要的分泌功能；它能感知血液中的炎癥信號(hào)、激素水平、切應(yīng)力、壓力等信息，合成和釋放多種內(nèi)皮衍生的血管活性因子，參與炎癥反應(yīng)及血管調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能主要表現(xiàn)在以下幾方面：

1. 屏障功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接是由不同類型的黏附結(jié)構(gòu)（細(xì)胞-細(xì)胞連接）形成的連續(xù)的細(xì)胞單層。這種連接結(jié)構(gòu)是通過(guò)跨膜的黏附分子連接細(xì)胞漿／細(xì)胞骨架蛋白網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的，參與循環(huán)血管壁通透性的調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮通透性的變化與內(nèi)皮表面鈣黏素的重新分布、局部黏附的穩(wěn)定性以及基質(zhì)金屬蛋白酶的進(jìn)行性刺激有關(guān)【6】。當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮下膠原組織暴露時(shí)，可引起血小板黏附、聚集，炎性細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤(rùn)，導(dǎo)致血栓形成。

2. 內(nèi)分泌功能

血管內(nèi)皮通過(guò)細(xì)胞膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)血源性信號(hào)的變化，合成分泌多種生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)包括血管舒張因子、血管收縮因子以及血管細(xì)胞活性因子。血管內(nèi)皮分泌的主要血管舒張因子有NO、前列環(huán)素Ⅰ2等。內(nèi)皮素-1（endothelial-1，ET-1）是碘對(duì)比劑刺激生成主要的血管收縮因子，具有強(qiáng)大的血管收縮作用。除此之外，血管內(nèi)皮還分泌一些重要的細(xì)胞活性因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、細(xì)胞集落因子、纖溶酶原抑制劑等，主要參與內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)，是臨床許多血管性疾病的標(biāo)記物。

3. 參與血管形成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的特異性生長(zhǎng)因子，參與功能性血管網(wǎng)的形成。血管生成素Ｉ及ephrin B2參與血管重塑和成熟。血管生成因子及NO對(duì)維持成熟血管靜息狀態(tài)和穩(wěn)定有重要的作用。
 
此外，內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞相互作用共同調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集，并釋放與白細(xì)胞交流信號(hào)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。這些因子引起血小板聚集和中性粒細(xì)胞黏附，并直接影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活。

 (二) 碘對(duì)比劑的發(fā)展
碘對(duì)比劑通常有三種分類方法：
1.按照在溶液中是否電離出離子分為：離子型和非離子型對(duì)比劑；
2.按照滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）分為：高滲、低滲和等滲對(duì)比劑；
3.按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：?jiǎn)误w和二聚體型對(duì)比劑。
對(duì)比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）是引起腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷、參與CIN的重要因素。CIN的發(fā)生可通過(guò)高滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）造成滲透性利尿，影響腎小管-腎小球反饋，同時(shí)造成腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)、腎臟血管收縮、腎臟血液灌注量減少，導(dǎo)致腎功能下降。使用的對(duì)比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）越高，對(duì)腎血管內(nèi)皮的損傷越大，CIN 的發(fā)生率也越高。碘對(duì)比劑自研發(fā)以來(lái)，經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到低滲直至等滲的發(fā)展過(guò)程：
早期高滲對(duì)比劑（HOCM）為離子型單體，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）高達(dá)血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的5～7 倍。高滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）造成紅細(xì)胞褶皺變形、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能、內(nèi)分泌功能和再生功能受損。因此，其不良反應(yīng)相對(duì)較多，目前已很少使用。
低滲對(duì)比劑（LOCM）由于其相對(duì)于離子型高滲對(duì)比劑（如泛影葡胺）滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）明顯降低而得名，包括非離子型單體和離子型二聚體兩種對(duì)比劑劑型，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）約為血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的2倍。LOCM滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的降低有效地減少了滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）對(duì)血管內(nèi)皮功能的損傷。與HOCM相比，它顯著地降低了CIN的發(fā)生率，特別是對(duì)腎功能受損患者、具有內(nèi)皮功能不全的患者及糖尿病患者。
在低滲對(duì)比劑之后進(jìn)一步降低滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓），研發(fā)出了等滲對(duì)比劑（IOCM）。等滲對(duì)比劑為非離子型二聚體，其滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）與血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）相等。新研發(fā)的等滲對(duì)比劑如碘克沙醇（iodixanol），滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）進(jìn)一步下降，接近于血漿滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）。目前常用的碘對(duì)比劑以低滲或等滲對(duì)比劑為主【7】。
 
(三) 碘對(duì)比劑的選擇
根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果及國(guó)際指南推薦【7】，推薦患者使用非離子型低滲或等滲碘對(duì)比劑，不推薦使用離子型高滲對(duì)比劑。
有關(guān)等滲對(duì)比劑（IOCM）與低滲對(duì)比劑（LOCM）相比是否進(jìn)一步降低CIN的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)外的研究所得到的結(jié)論并不一致。
 
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科汪雄攀等在《醫(yī)學(xué)研究雜志》2014年43卷06期發(fā)表的《等滲與低滲碘造影劑對(duì)慢性腎臟病患者腎毒性比較的Meta分析》，共納入14個(gè)RCT研究，3079名腎功能不全的患者。Meta分析結(jié)果顯示，等滲造影劑（Indixanol）比低滲造影劑（Iohexol、Iopromide、Iopamidol、loversol、Ioxaglate、Iomeprol）發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更小，兩組CIN的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.60，95％ CI：0.41~0.87，P=0.007）。作者結(jié)論認(rèn)為：與LOCM相比，IOCM具有更低的CIN發(fā)生率，腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更小，但等滲造影劑的相對(duì)安全性可能因低滲造影劑種類的不同而有所差異。
 
有國(guó)外薈萃分析匯總了36個(gè)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的共7166例患者的試驗(yàn)結(jié)果【8】。結(jié)果顯示，使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇相較低滲對(duì)比劑雖有減少CIN發(fā)生率的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[比值比（OR）：0.77，可信區(qū)間（CI）：0.56～1.06]。冠脈造影和經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者中，結(jié)論同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR：0.85，CI：0.62～1.17）。亞組分析提示，碘克沙醇較碘海醇能顯著降低CIN 的發(fā)生率（OR：0.25，CI：0.11～0.55），而獲得這一結(jié)果的主要原因主要是Aspelin等試驗(yàn)中碘海醇組的CIN 發(fā)生率高達(dá)26.0%。
目前的國(guó)際指南及中國(guó)專家共識(shí)專家委員會(huì)均認(rèn)為，低滲和等滲對(duì)比劑的腎安全性相當(dāng)，二者均可使用。
 
碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專家共識(shí)在解釋滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的影響時(shí)認(rèn)為【7】：當(dāng)腎小管液的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）超過(guò)周圍腎髓質(zhì)的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）時(shí)，才會(huì)發(fā)生高滲透壓對(duì)腎小管細(xì)胞的直接損傷。滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）和腎毒性的這種關(guān)系只在滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）大于800 mosmol/kgH2O的高滲對(duì)比劑中被觀察到，可能是因?yàn)橹挥羞@些對(duì)比劑才可能在腎小管內(nèi)被濃縮到這樣的程度。因此，當(dāng)對(duì)比劑的滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）低于800 mosmol/kgH2O 時(shí)，滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）已不是影響CIAKI 發(fā)生的重要因素。這在低滲對(duì)比劑（滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）為400～800 mosmol/kg H2O）與等滲對(duì)比劑（250～350 mosmol/kg H2O）及高滲對(duì)比劑（滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）為1000～2500mosmol/kg H2O）的對(duì)照研究中得到證實(shí)【5,6】。
 
碘對(duì)比劑滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）的研究是貫穿于對(duì)比劑發(fā)展各個(gè)階段的重要因素。等滲性對(duì)比劑降低滲透壓（摩爾滲透壓，摩爾濃度滲透壓）、減少內(nèi)皮損傷的臨床收益可能因?yàn)椴煌芯俊⒉煌蛩囟艿接绊?，如CIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)樣本量、重度腎功能不全患者的納入以及黏度因素等。后續(xù)關(guān)于CIN機(jī)理的研究仍然是需要的。