南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所的石云課題組和萬(wàn)國(guó)強(qiáng)課題組在《Cell Reports》上聯(lián)合發(fā)表了題為"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"（正離子通道TMEM63B是聽(tīng)覺(jué)必須的滲透壓感受器）的重要研究論文。
       
       低滲脅迫引起溶脹活化的非選擇性陽(yáng)離子通道（NSCC）的激活，這導(dǎo)致Ca2 +依賴性調(diào)節(jié)體積減少（RVD）和細(xì)胞體積的適應(yīng)性維持；但是，對(duì)滲透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在這里，科研人員確定了TMEM63Bas是由低滲應(yīng)激激活的滲透敏感性NSCC。TMEM63B豐富了內(nèi)耳感覺(jué)毛細(xì)胞。TMEM63B的基因刪除導(dǎo)致外毛細(xì)胞（OHC）壞死和進(jìn)行性聽(tīng)力損失。從機(jī)制上講，TMEM63B通道介導(dǎo)了低滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）誘導(dǎo)的Ca2 +流入，從而激活了維持OHC形態(tài)所需的依賴Ca2 +的K +通道。這些發(fā)現(xiàn)表明，TMEM63B是哺乳動(dòng)物內(nèi)耳的滲透?jìng)鞲衅?，是介?dǎo)Ca2 +依賴性RVD的長(zhǎng)期尋找的陽(yáng)離子通道





       TMEM63B敲除導(dǎo)致小鼠耳聾。A.聽(tīng)力腦干反射（ABR）在TMEM63B敲除的小鼠完全缺失，表明小鼠沒(méi)有聽(tīng)力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蝸，外毛細(xì)胞大量丟失。C.這些外毛細(xì)胞死于程序性死亡，RIP3信號(hào)表明necroptosis細(xì)胞死亡途徑激活。D.在給與微弱的低滲處理時(shí)（從300mOsm/L降到285mOsm/L）時(shí)，正常外毛細(xì)胞形態(tài)維持不變。而TMEM63B敲除的細(xì)胞快速膨脹變圓。E. 正常外毛細(xì)胞在低滲處理時(shí)，胞內(nèi)鈣信號(hào)增強(qiáng)，敲除細(xì)胞胞內(nèi)鈣信號(hào)不變。




       TMEM63B保護(hù)聽(tīng)覺(jué)外毛細(xì)胞的機(jī)制示意圖。Tmem63b基因敲除小鼠對(duì)聲音完全沒(méi)有反應(yīng)。它們耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞全部丟失，原因是缺少TMEM63B后，外毛細(xì)胞會(huì)持續(xù)膨脹，形態(tài)無(wú)法維持。
     
       滲透壓力代表了一種生物對(duì)抗的非生物挑戰(zhàn)。對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞，質(zhì)膜對(duì)水的滲透性很高。滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化分別導(dǎo)致水流入或流出，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹或收縮。對(duì)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和細(xì)胞體積調(diào)節(jié)的適當(dāng)響應(yīng)對(duì)于細(xì)胞功能和生存能力至關(guān)重要。在細(xì)胞內(nèi)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）升高或細(xì)胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低引起的低滲壓力下，短暫溶脹的細(xì)胞可以通過(guò)KCl，有機(jī)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）專用水的流出來(lái)重新調(diào)節(jié)其體積，這一過(guò)程稱為調(diào)節(jié)體積減?。≧VD）。RVD是基礎(chǔ)細(xì)胞機(jī)制，在許多生理過(guò)程中起重要作用，例如跨上皮運(yùn)輸，細(xì)胞增殖，細(xì)胞遷移和程序性細(xì)胞死亡，K +或Cl_外排對(duì)于RVD至關(guān)重要。在某些組織中，RVD涉及直接激活拉伸激活的兩孔結(jié)構(gòu)域K +通道或由LRRC8家族組成的溶脹激活的Cl_通道。在許多細(xì)胞類型中，RVD取決于拉伸激活的非選擇性陽(yáng)離子通道（NSCC）的激活。這些陽(yáng)離子通道介導(dǎo)Ca2 +的流入，進(jìn)而激活Ca2 +活化的K +通道（KCas）和/或Ca2 +活化的Cl_通道（CACC）。這些通道對(duì)單價(jià)和雙價(jià)陽(yáng)離子都顯示出相當(dāng)大的滲透性，并且可以被微摩爾濃度的Gd3 +阻滯。但是，這些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候選者，因?yàn)橐阎喾NTRP在重組系統(tǒng)中被細(xì)胞腫脹或滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）激活。TRPV1和TRPV4通道也被提議用作下丘腦的滲透壓傳感器，對(duì)感知和調(diào)節(jié)系統(tǒng)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）很重要。然而，對(duì)于大多數(shù)細(xì)胞和組織，尚不清楚體內(nèi)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是由TRP通道介導(dǎo)還是由尚未鑒定的NSCC介導(dǎo)。
       
        最近，擬南芥中高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）誘導(dǎo)的[Ca2 +] i增加1（OSCA1）減少是一種滲透敏感性陽(yáng)離子通道，可調(diào)節(jié)水的蒸發(fā)和根系生長(zhǎng)，以應(yīng)對(duì)高滲脅迫，OSCA通道及其哺乳動(dòng)物的成員orthologsTMEM63通道也被稱為機(jī)械敏感陽(yáng)離子通道;然而，TMEM63通道的體內(nèi)生理功能仍然未知。在這項(xiàng)研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)TMEM63家族通道被低滲應(yīng)激激活并介導(dǎo)Ca2 +流入轉(zhuǎn)染細(xì)胞中。使用基因敲入和敲除小鼠，科研人員發(fā)現(xiàn)TMEM63B在內(nèi)耳毛細(xì)胞中高度表達(dá)，而TMEM63B的缺失會(huì)導(dǎo)致成人嚴(yán)重OHC壞死和完全耳聾。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表現(xiàn)出低滲應(yīng)激下的RVD和Ca2 +流入，這表明TMEM63B通道是聽(tīng)力所需要的內(nèi)耳OHCs的長(zhǎng)期滲透性NSCCs。
       
        在這項(xiàng)研究中，科研人員提供了體外和體內(nèi)的證據(jù)，表明TMEM63B是介導(dǎo)RVD的NSCC和對(duì)哺乳動(dòng)物聽(tīng)力必不可少的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。首先，TMEM63B及其家族同源物被低滲應(yīng)激和中度選擇性陽(yáng)離子電流高度激活。其次，TMEM63B在哺乳動(dòng)物的內(nèi)耳毛細(xì)胞中表達(dá)并調(diào)節(jié)OHC中的RVD。最后，TMEM63B是OHC生存和聽(tīng)覺(jué)小鼠所必需的。

        總之，科研人員已將TMEM63B確定為介導(dǎo)Ca2 +依賴的RVD的溶脹激活的NSCC，并揭示了其在聽(tīng)力中的關(guān)鍵功能。除了內(nèi)耳中的OHC外，低滲應(yīng)激還可以在許多其他細(xì)胞類型（包括平滑肌，內(nèi)皮，毛細(xì)血管，淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞）中誘導(dǎo)伸展或溶脹激活通道（SSAC）的流動(dòng)。但是，尚不清楚這些組織中SSAC的分子身份。有趣的是，TMEM63B和TMEM63A在許多組織中廣泛表達(dá)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心臟，肝臟，腎臟，胃和腸道，這些器官被提議表現(xiàn)出滲透敏感性。在這些器官中，TMEM63A / B通道是否作為滲透?jìng)鞲衅髌鹱饔?，有待進(jìn)一步研究。(該文章來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系我司刪除。)